驼奶粉在线课堂13:EETs与缺血再灌注以及糖尿病

我们已经知道骆驼奶粉中的花生四烯酸(AA) 和EETs与糖尿病密切相关,目前的研究表明EETs为糖尿病的治疗与预防提供了新的思路。

多数情况下,缺血后再灌注可使组织器官功能和损伤的结构得到修复,患者病情好转康复。但有时缺血后再灌注不仅不能使组织和器官功能恢复,反而会加重组织和器官的功能障碍及结构损伤,这种在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重,甚至发生不可逆性损伤的现象, 被称为缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, I/R injury) 。

在小鼠体内实验中发现, 若敲除sEH基因, 对局部心肌缺血再灌注损伤有预防保护作用, 使用sEH抑制剂提高内源性EETs也会起到保护血管的作用, 提示sEH及其产物14, 15-EET是重要的心肌缺血再灌注损伤的调节器, 因而抑制sEH酶活力, 增加14, 15-EET浓度可能在治疗缺血再灌注损伤方面有作用。在犬科动物的实验中发现,EETs对缺血再灌注损伤时的保护作用主要是通过11, 12-EETs和14, 15-EETs作用于心肌依赖于三磷腺苷(Adenosine Triphosphate,ATP) 的钾离子通道实现的。

无论内源性或外源性的EETs, 在肺缺血再灌注损伤的修复过程中同样具有重要作用。因此花生四烯酸通过细胞色素CYP450代谢途径产生EETs, EETs再经sEH代谢生成DH ETs, 而EETs在很多疾病如动脉粥样硬化、高血压等心血管系统疾病、炎症及损伤的治疗中有重要作用, 故EETs与sEH已成为动脉粥样硬化、高血压、炎症等疾病治疗的新靶点,为该类疾病的治疗提供了新的思路。

糖尿病是一种严重威胁公共健康的疾病,其发病率逐年增加。中国目前约有5000万糖尿病患者,而且糖尿病人群的发展正趋于年轻化。目前世界上每分钟约有6人因糖尿病并发症死亡。因此,糖尿病已经成为对人体健康和生活质量的危害仅次于癌症的疾病。

糖尿病的主要病理生理进程是高糖血症和胰岛β细胞功能障碍。其中β细胞损伤和功能障碍是糖尿病发生发展的主要因素,保护β细胞及改善其功能是控制糖尿病的重要策略。

糖尿病患者动脉硬化的发生率显著高于非糖尿病患者,这是老年糖尿病患者致死、致残的最主要,原因之一。血管内皮功能障碍是动脉硬化的早期重要改变,有研究证实,糖尿病患者的内皮依赖性血管舒张功能下降表现在内皮相关舒血管因子生成减少、缩血管因子生成增加及血管对这些物质的反应性改变。研究证明,花生四烯酸的细胞色素P450表氧化酶代谢产物EETs是人冠状动脉主要的内皮依赖性超极化因子。因此, EETs在糖尿病发生发展中具有重要作用。

血管内皮是人体重要的内分泌器官和效应器官,血管内皮细胞也是胰岛素的靶器官之一。胰岛素与内皮细胞受体结合促使舒张因子释放,包括一氧化氮(NO)、PGl2和一类内皮衍生性超极化因子(DHE Fs) , 实现血管舒张。同时, 又通过血管内皮细胞合成和分泌缩血管因子,如内皮素-1(ET-1)、血管紧张素-Ⅱ和血栓素A2(TXA2) , 调节血管的紧张度和通透性。在2型糖尿病患者中, 舒血管因子NO、PGI 2降低, 缩血管因子ET-1、TX A 2增加。在慢性心脏衰竭患者中, 血清EETs含量下降。老年糖尿病患者血清14, 15-DHET含量下降, 早期就有血管内皮合成释放舒血管因子EETs和PGI2减少, 缩血管因子TXA2增加。因此, 血清14, 15-DHET含量测定与舒血管因子PGI2意义相同, 可以作为血管内皮功能障碍的标志物。

除了在血管方面的特殊效应外, EETs在激素的分泌及代谢中也有重要作用。潘长玉等在研究花生四烯酸对胰岛细胞的功能时发现,随着花生四烯酸剂量的增加,逐渐表现出对胰岛β细胞的毒性作用,即生理浓度的花生四烯酸对β细胞的合成及分泌胰岛素有促进作用,而超生理浓度的花生四烯酸对β细胞的合成及分泌胰岛素起抑制作用。随着对花生四烯酸的进一步研究,其在胰岛β细胞功能中的作用越来越受到重视, 而其代谢产物EETs对胰岛素合成、分泌及胰岛素敏感性的影响也备受关注。

研究显示,在人和大鼠的胰岛细胞上存在细胞色素P450氧化酶(CYP2J) , 胰岛能产生细胞色素P 450氧化酶产物EETs, 从而刺激胰岛素和胰高血糖素的释放。其中5, 6-EETs能刺激胰岛素的分泌, 而其他异构体如8, 9-EETs、11, 12-EETs、14, 15-EETs能刺激胰高血糖素的分泌。由于EETs对Ca 2+内流进入细胞内具有调节和激活的作用, 使细胞内Ca2+浓度升高, 促进胰岛素分泌, 这提示EETs在胰岛β细胞的兴奋-分泌耦联过程中具有重要的生理作用。但是, EETs对胰高血糖素的促分泌作用及其机制目前仍不清楚。

EETs可能与胰岛素抵抗有关。在胰岛素抵抗的状态下, 内皮功能障碍使动脉粥样硬化的风险提高。研究发现, 提高EETs水平可通过改善胰岛素敏感性而使血糖得到更好的控制。

Xu X.等在CYP2J 3/EETs与胰岛素抵抗的关系研究中发现,CYP2J 3/EETs可能通过内皮一氧化氮合酶(eNOS) 、3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT) 和蛋白激酶(MAPK) 途径改善糖尿病胰岛素抵抗,还可增加血红素加氧酶-1(HO-1)的表达及活力,通过HO-1/脂联素途径增加GLUT-4膜转位, 促进葡萄糖的吸收, 改善胰岛素抵抗。

研究发现, 通过表达CYP2J 2基因, 并联合可溶性环氧化酶水解酶抑制剂作用, 可增加EETs的产量, 改善葡萄糖稳态, 抑制胰岛细胞凋亡, 延缓糖尿病进展。综上所述, EETs在糖尿病的发生和发展中扮演着重要的角色。因此, EETs为糖尿病的治疗与预防提供了新的思路。

来源:《神奇的骆驼与糖尿病》,作者吉日木图、陈钢粮,驼奶粉品牌排行榜10强网整理。

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